研究目的
本研究的目的是證明使用配置了電導率選項的Sievers® M9總有機碳（TOC）分析儀和使用臺式儀表和探頭來測量《中國藥典》2020版通則<0681>與USP <645>規(guī)格樣品水第1階段電導率這兩種方法同樣有效，并幫助用戶從使用臺式儀表和探頭轉換為使用配置電導率選項的Sievers M9 TOC分析儀。
研究范圍
制藥用水的電導率是指樣品水在已知電勢差上傳導因離子運動而形成電流的能力值。電導率的計算方法是用電流強度除以電場強度。可以用離線的臺式儀表和探頭或者在線的電導率傳感器來測量電導率1。隨著溫度和pH值變化，水分子自然離解成離子，從而使樣品水具有可計算的電導率。外來離子也會影響樣品水的電導率，并對樣品水的化學純度以及樣品水在制藥應用中的適用性產(chǎn)生較大影響。
因此，國際通用的藥典都有關于測量制藥用水電導率的專論，給出了水的純度和適用性的接受標準。USP <645>還對測量電導率的儀器規(guī)定了具體要求，并規(guī)定了具有不同接受標準的三個測量階段，以幫助用戶進行在線或離線測量。第1階段測量的接受標準較嚴格，但此階段最容易實施。第2和第3階段測量則要求實驗室人員進行離線的、耗時的實驗臺操作。對于制藥商而言，最想進行的測量是離線或在線的第1階段測量。根據(jù)USP <645>，如果要進行離線測量，測量就必須在合適的容器中進行。
離線測量電導率所使用的合適容器的制造材料，不可以在與樣品接觸時浸出離子。傳統(tǒng)的硼硅酸鹽玻璃瓶會在樣品水中浸出鈉離子和其它離子，因此不適用于測量制藥用水。Sievers電導率和TOC雙用途瓶（DUCT，Dual Use Conductivity and TOC）的瓶體、瓶蓋、墊片的測試表明，即使用DUCT瓶保存樣品長達5天，也不會對樣品的TOC和電導率產(chǎn)生明顯的貢獻。2,3
目前許多制藥商在測量制藥用水的電導率時使用臺式儀表和探頭離線進行第1或第2階段測量。這種測量方法有幾個無法避免的缺點，比如數(shù)據(jù)不安全、樣品的安全性不足、樣品暴露于空氣中、資源的使用效率低等。測量制藥用水電導率的先進方法應當是進行自動化的第1階段電導率測量，而存放和傳輸數(shù)據(jù)的電子安全數(shù)據(jù)庫應符合21 CFR Part 11法規(guī)和最新的數(shù)據(jù)完整性法規(guī)。配置了電導率選項的Sievers M9 TOC分析儀就為用戶提供了這種理想的第1階段電導率測量方法。
以下路線圖顯示如何從使用臺式儀表和探頭來離線測量第1階段電導率，轉換為使用配置了電導率選項的Sievers M9 TOC分析儀來自動測量第1階段電導率。
材料
●配置了電導率選項的Sievers M9便攜式TOC分析儀（SN＃0043）
●配置了InLab 741 ISM電導率探頭的梅特勒-托利多SevenCompact 儀（Mettler Toledo SevenCompact Meter）
●一盒Sievers DUCT電導率和TOC雙用途樣品瓶（HMI 77500-01）
●兩套Sievers 100 μS/cm KCl電導率校準標樣（STD 74470-01）（如果適用）
●一瓶500毫升Ricca 100 μS/cm KCl標樣，25°C，（CAT＃5887-16）
●10毫升和1000微升移液器和吸頭
分析步驟
01
通過DataPro2（請見下圖）中的“樣品電導率校準（Sample Conductivity Calibration）"系統(tǒng)任務，或者用M9的觸摸屏，用100 μS/cm標樣組（STD 74470-01）來校準M9分析儀，確保校準正確。
02
用100 μS/cm標樣組（STD 74470-01）來校準梅特勒-托利多SevenCompact儀和InLab 741 ISM電導率探頭，確保校準正確。請務必選用正確的電導率校準值。對于梅特勒-托利多SevenCompact儀，請選擇以下校準標樣路徑：菜 單（Menu）/校準（Calibration），設置（Settings）/校準標樣（Calibration Standard）/定制標樣（Customized Standard）。輸入100 μS/cm KCl標樣，25°C。
03
為了較大程度上減少樣品在傳送過程中或轉移到二級容器過程中被空氣中的二氧化碳所污染，所有標樣都應直接制備在DUCT樣品瓶中2。請采用正確的樣品制備技術，用100 μS/cm KCl儲備溶液分別制備30毫升DUCT瓶裝的100、75、50、25、12.5、10、5、2.5、1.25、1 μS/cm濃度的標樣2。最佳做法是按從高濃度到低濃度的順序來制備標樣，這樣就可以在制備和分析各種敏感的低濃度標樣之間花費最短的時間。所需要的稀釋體積，請參考表1。
04
低濃度電導率標樣非常敏感，因此必須先運行較低電導率標樣，最后運行最高電導率標樣，方法條件如圖1所示。M9分析儀報告原始電導率、溫度、溫度補償電導率。USP <645>指出，對未知水樣的所有階段1的電導率測試是非溫度補償?shù)?。在進行校準、確認、比較研究時，應使用已知化合物的純標樣。例如，上述校準標樣在25°C時為100 μS/cm KCl。為了正確地將測量值與此標準值進行比較，必須將電導率測量值補償回參考溫度25°C時的標準值。同樣，由于是在兩個電導率測量平臺上測量這些純凈的已知標樣，因此必須進行溫度補償以確保進行正確的比較。
05
采用正確的取樣技術，用100 μS/cm KCl儲備溶液分別制備DUCT瓶裝的100、75、50、25、12.5、10、5、2.5、1.25、1.00 μS/cm濃度的標樣，用于臺式儀表和探頭測量。低濃度標樣非常敏感，因此必須最先在儀表和探頭上運行較低電導率標樣，最后運行最高電導率標樣，方法條件如圖1所示。確保將探頭浸入DUCT瓶中。樣品水在轉移時可能會灑出來，因此建議將樣品瓶放在二次容器（即防灑容器）中，以便在操作過程中用二次容器接住灑出來的水。
06
對于梅特勒-托利多SevenCompact儀表，確保選擇25°C作為參考溫度，并對測量值進行溫度補償。在儀表和M9上選擇準確的補償曲線和參考溫度，這一點非常重要。KCl在低濃度時有非線性溫度校正曲線，因此建議在儀表上選擇非線性補償曲線。測量時請將探頭放入樣品中，然后按“讀?。≧ead）"鍵。待測量穩(wěn)定后，表會提示“保存（Save）"或“退出（Exit）"。所有樣品的測量數(shù)據(jù)都會記錄在儀表上，然后導出用于分析。
結果和討論
圖2是配置了InLab 741 ISM電導率探頭的梅特勒-托利多儀測量的電導率數(shù)據(jù)，包括實測響應和預期響應的數(shù)據(jù)對比。響應值連成直線，可以看到R2值和斜率，便于進行方法比較。圖2中的數(shù)據(jù)顯示，配置了InLab 741 ISM電導率探頭的梅特勒-托利多儀的電導率線性非常適用于測量制藥用水的第1階段電導率。
圖3是Sievers M9 TOC分析儀測量的電導率數(shù)據(jù)，包括實測響應和預期響應的數(shù)據(jù)對比。響應值也連成直線，可以看到R2值和斜率，便于進行方法比較。圖3中的數(shù)據(jù)顯示，Sievers M9 TOC分析儀的電導率線性也適用于測量制藥用水的第1階段電導率。
表2是配置了InLab 741 ISM電導率探頭的梅特勒-托利多儀和配置了電導率選項的Sievers M9 TOC分析儀的線性方法對比數(shù)據(jù)。這兩種不同設備的實測響應數(shù)據(jù)顯示，Sievers M9的R2和斜率響應均略優(yōu)于配置了InLab 741 ISM電導率探頭的梅特勒-托利多儀的R2和斜率響應。本研究中的數(shù)據(jù)不僅確認了這兩種設備方法都可以有效地測量電導率，更進一步證明了配置電導率選項的Sievers M9 TOC分析儀更具優(yōu)勢。
用這兩種設備方法的結果差異，部分歸因于樣品與周圍空氣能否有效隔離。當使用Sievers M9 TOC分析儀時，電導率和TOC標樣都裝在DUCT樣品瓶里進行分析，從而有效地隔離了空氣。而當使用梅特勒-托利多儀和探頭時，需在測量過程中打開樣品瓶的蓋子以便插入探頭。打開瓶蓋后，空氣中的二氧化碳就會污染樣品。
在測量電導率時，Sievers M9分析儀比傳統(tǒng)的臺式儀表和探頭有更好的線性、斜率響應、樣品處理。除此之外，Sievers M9分析儀還有其它優(yōu)勢。臺式儀表和探頭測量的數(shù)據(jù)通常以txt或csv格式存放在儀表上。這都不是安全的數(shù)據(jù)格式，容易被審計機構審查。而Sievers M9分析儀采用安全的數(shù)據(jù)文件格式，數(shù)據(jù)不會受到機構審查。此外，在使用臺式儀表和探頭時，通常需要用USB設備來從儀表向電腦傳送數(shù)據(jù)，而使用USB來傳送數(shù)據(jù)時，容易被審計機構審查數(shù)據(jù)完整性。M9分析儀的數(shù)據(jù)可以通過以太網(wǎng)自動導出到LIMS系統(tǒng)、SCADA系統(tǒng)、或其它數(shù)據(jù)管理平臺。
最后，臺式儀表和探頭需要專門的操作人員來制備和運行樣品，費時費力。由于對溫度、攪拌、測量穩(wěn)定性的要求，每份樣品的第2階段電導率測量時間需長達30分鐘。而將自動進樣器和配置了電導率選項的Sievers M9 TOC分析儀一起使用時，就可以實現(xiàn)自動化的樣品分析和數(shù)據(jù)采集?？紤]到Sievers M9 TOC分析儀的上述諸多優(yōu)點，及其分析結果，那么制藥商放棄使用傳統(tǒng)的臺式儀表和探頭，轉而使用配置了電導率選項的Sievers M9 TOC分析儀來自動測量電導率，就成為非常明智的選擇。兩種設備方法的優(yōu)缺點比較，請見表3。
結論
改變現(xiàn)行的分析方法通常是復雜的過程，而從傳統(tǒng)的臺式分析轉換為自動分析可能更加復雜。本研究旨在說明如何從使用臺式儀表和探頭轉換為使用配置了電導率選項的Sievers M9 TOC分析儀來測量電導率。本研究證明了臺式設備和自動設備在測量USP <645>第1階段電導率時具有同等分析性能，從而證明了從臺式分析轉換為自動分析的可行性。本研究還顯示，用戶可以相對容易地完成這一轉換。最后如表3所示，當使用Sievers M9分析儀代替臺式儀表和探頭來測量電導率時，可以有諸多優(yōu)點，例如數(shù)據(jù)可靠性、樣品完整性、自動化運行等，這就使得從臺式分析到自動分析的轉換對尋求精益工藝流程的制藥商具吸引力。
參考文獻
Sievers Lean Lab: Simultaneous Stage 1 Conductivity and TOC Lab Testing of Pharmaceutical Water (300 40030).
DUCT Vial Performance and Stability (300 00297).
Reserve Sample Bottles for Conductivity and TOC (300 00299).
Low Level Linearity Conductivity Study on the Sievers M9 TOC Analyzer (300 00339).
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