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選擇脂質(zhì)時(shí)應(yīng)考慮哪些問(wèn)題？

時(shí)間：2023/10/25閱讀：573

A. 相變溫度

相變溫度定義為誘導(dǎo)脂質(zhì)物理狀態(tài)從有序凝膠相轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)序液晶相（其中烴鏈隨機(jī)取向）所需的溫度和液體。¹有幾個(gè)因素直接影響相變溫度，包括烴長(zhǎng)度、不飽和度、電荷和頭基種類(lèi)。

在開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品、程序或方法時(shí)，控制脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度可能很有用。選擇脂質(zhì)囊泡始終處于凝膠相的高轉(zhuǎn)變脂質(zhì)將提供無(wú)泄漏的包裝系統(tǒng)。或者，當(dāng)脂質(zhì)經(jīng)過(guò)其相變溫度并且囊泡變得滲漏時(shí)，具有在系統(tǒng)的起始溫度和結(jié)束溫度之間的轉(zhuǎn)變溫度的脂質(zhì)將提供釋放包裝材料的手段。此外，人們還應(yīng)該考慮脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度如何影響加工步驟。當(dāng)需要過(guò)濾時(shí)使用高過(guò)渡脂質(zhì)可能會(huì)帶來(lái)一些技術(shù)問(wèn)題。

B、穩(wěn)定性

含有脂質(zhì)的藥品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性或保質(zhì)期可能會(huì)受到制劑中使用的脂質(zhì)種類(lèi)的顯著影響。一般來(lái)說(shuō)，化合物越不飽和，產(chǎn)品越容易被氧化，因此產(chǎn)品的保質(zhì)期越短。來(lái)自生物來(lái)源（例如雞蛋、?；虼蠖梗┑闹|(zhì)通常含有顯著水平的多不飽和脂肪酸，因此本質(zhì)上不如其合成對(duì)應(yīng)物穩(wěn)定。雖然飽和脂質(zhì)在氧化方面具有最大的穩(wěn)定性，但它們也具有更高的轉(zhuǎn)變溫度，因此在配制中存在其他困難。如果需要不飽和度，則保持不飽和度盡可能低。在大多數(shù)情況下，含有油酸（18:1，cisD9）的化合物足以滿足不飽和度的需要，并且由于它們是單不飽和的，因此含油?；漠a(chǎn)品比多不飽和化合物穩(wěn)定得多。

水解降解導(dǎo)致的穩(wěn)定性問(wèn)題是脂質(zhì)產(chǎn)品的普遍問(wèn)題。藥品的水性制劑往往不太穩(wěn)定，因?yàn)檫^(guò)量或大量水的存在會(huì)導(dǎo)致 3n 脂質(zhì)制劑快速水解降解。^3,4,5這種水解取決于多種因素，包括 pH、³溫度、^3,5緩沖劑種類(lèi)、⁵離子強(qiáng)度、?；滈L(zhǎng)度和頭基、⁴以及聚集狀態(tài)。⁴有關(guān)這些因素的討論摘要可在其他地方找到。⁶其他人已經(jīng)表明，這種水解的原因可能是由于水滲透到膜中。Simon 和 McIntosh ⁷報(bào)告了通過(guò) X 射線衍射和比電容測(cè)量確定的 PE 和 PE:膽固醇膜中的水滲透深度。在PE膜中，水滲透至較深的羰基附近，而在含有膽固醇的PE膜中，水僅滲透至甘油主鏈。這表明膽固醇可以在穩(wěn)定脂質(zhì)膜水解方面發(fā)揮作用。

穩(wěn)定膜多年來(lái)一直是研究的主題。這項(xiàng)研究的大部分目的是穩(wěn)定干粉形式的完整脂質(zhì)體，以便它們?cè)谥貥?gòu)時(shí)保留其捕獲的內(nèi)部?jī)?nèi)容物。最近，已經(jīng)使用碳水化合物來(lái)穩(wěn)定脂質(zhì)制劑。^8,9碳水化合物對(duì)脂膜具有穩(wěn)定作用的可能原因是碳水化合物可以插入膜/水界面附近的頭基區(qū)域并置換該區(qū)域的水。在干脂質(zhì)制劑中，這將有助于維持“水合"脂質(zhì)膜并保持脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)完整。如果這是真的，那么按理說(shuō)，在水環(huán)境中，碳水化合物仍然可以進(jìn)入該區(qū)域并取代水。這往往會(huì)穩(wěn)定膜以使其免受本體水相的水解。

C、充電

許多生物膜的表面帶有凈負(fù)電荷。電荷通常是由膜中存在的陰離子磷脂物質(zhì)賦予的。主要的天然陰離子磷脂是磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸和心磷脂。一些細(xì)菌系統(tǒng)還含有磷脂酰甘油。電荷可以為膜提供特殊功能。凝血級(jí)聯(lián)的幾個(gè)步驟需要脂質(zhì)膜。血小板表面蛋白質(zhì)聚集體的組裝需要帶負(fù)電的表面。對(duì)于凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化，不僅需要負(fù)表面，而且要求有些特定，僅限于磷脂酰絲氨酸（PS）和磷脂酸（PA）。¹⁰凝血蛋白與含有磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇的帶負(fù)電表面緊密結(jié)合，就像與 PS 或 PA 膜一樣緊密結(jié)合，但其活性?xún)H為 PS 或 PA 膜的一小部分。因此，在一些系統(tǒng)中，不僅必須滿足電荷要求，還必須滿足特定物種的系統(tǒng)特異性。

D. 脂質(zhì)混合物

在許多情況下，單一脂質(zhì)種類(lèi)不能產(chǎn)生特定系統(tǒng)所需的確切物理特性，或者不能充分模仿其打算替代或復(fù)制的自然系統(tǒng)。對(duì)于這些問(wèn)題，考慮由兩種或多種單獨(dú)的脂質(zhì)種類(lèi)組成的復(fù)雜脂質(zhì)混合物，該組合物旨在產(chǎn)生或再現(xiàn)特定的電荷比、不飽和比、相變溫度或生物功能。為了再現(xiàn)天然腦組織提取物的功能，合成脂質(zhì)（二油酰酰基組合物）的比例為 5:3:2（重量%）、PE:PS:PC 的混合物已被發(fā)現(xiàn)是令人滿意的。¹¹這代表了大多數(shù)腦組織的一般磷脂組成。此外，許多過(guò)去含有粗腦提取物的市售凝血試劑正在被合成脂質(zhì)混合物取代。該替代系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是由于生物提取物中不含多不飽和脂肪酸而提高了穩(wěn)定性，以及合成混合物的可重復(fù)性。混合多種脂質(zhì)種類(lèi)在樣品制備中不需要太多額外的工作。如果脂質(zhì)混合物的數(shù)量足夠，脂質(zhì)供應(yīng)商很多時(shí)候會(huì)根據(jù)用戶的規(guī)格進(jìn)行預(yù)混合并提供即用型產(chǎn)品。

E、膽固醇

膽固醇是生物系統(tǒng)中廣泛存在的一種膜成分，具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性、彈性和滲透性的特別目的。膽固醇在模型膜中的作用大致相同。不幸的是，膽固醇在用于人類(lèi)藥物時(shí)會(huì)出現(xiàn)某些問(wèn)題。適合臨床應(yīng)用的高純度來(lái)源尚未廣泛獲得。大多數(shù)市售膽固醇均來(lái)自雞蛋或羊毛脂（源自羊）。由于潛在的病毒污染，這些動(dòng)物來(lái)源可能不適合人類(lèi)藥物。此外，膽固醇很容易被氧化，從而給基于脂質(zhì)的藥物產(chǎn)品帶來(lái)穩(wěn)定性問(wèn)題。¹²其中一些氧化副產(chǎn)物在生物系統(tǒng)中往往具有相當(dāng)大的毒性。在濃縮物中發(fā)現(xiàn)氧化產(chǎn)物25-羥基膽固醇、7-酮膽固醇、7a-和7b-羥基膽固醇、膽甾烷-3b,5a,6b-三醇以及5-和7-氫過(guò)氧化物，具有引起主動(dòng)脈平滑肌收縮的活性。肌肉細(xì)胞死亡。¹³這表明，由于可能存在大量氧化甾醇，涉及用在不利條件下（室溫、暴露在空氣中）儲(chǔ)存的含有膽固醇的飲食喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化研究結(jié)果可能不明確。

F. 來(lái)源

磷脂有兩種基本來(lái)源：合成的和組織來(lái)源的。組織來(lái)源的脂質(zhì)通常是雞蛋來(lái)源的或牛來(lái)源的。對(duì)于臨床應(yīng)用，由于穩(wěn)定性問(wèn)題以及病毒或蛋白質(zhì)污染的可能性，這些來(lái)源都不適合。美國(guó)食品和藥物管理局發(fā)出一封信，限制用于分離藥品的牛組織來(lái)源，僅限于經(jīng)認(rèn)證不含牛海綿狀腦病 (BSE) 的國(guó)家和動(dòng)物。美國(guó)的牛未經(jīng)過(guò)無(wú)瘋牛病認(rèn)證，不能用于分離藥品。目前雞蛋來(lái)源不受限制，但藥品可能需要額外的病毒污染檢測(cè)。無(wú)論監(jiān)管問(wèn)題如何，動(dòng)物源性產(chǎn)品并不比合成脂質(zhì)具有任何優(yōu)勢(shì)。由于多不飽和脂肪酸，它們本質(zhì)上不太穩(wěn)定，并且在大多數(shù)情況下，合成對(duì)應(yīng)物的成本與組織衍生產(chǎn)品相同或更低。

不同來(lái)源的合成脂質(zhì)也不一定相同。合成脂質(zhì)可由植物或動(dòng)物來(lái)源的甘油或甘油-3-磷酸膽堿 (GPC) 制備。后者有時(shí)被稱(chēng)為半合成脂質(zhì)，因?yàn)榉肿拥囊徊糠衷醋蕴烊粊?lái)源。衍生自甘油的脂質(zhì)需要合成制備手性中心，這可能導(dǎo)致最終產(chǎn)品中存在立體化學(xué)雜質(zhì)。使用從動(dòng)物來(lái)源獲得的 GPC 制備的脂質(zhì)可能會(huì)遭受與上述相同的病毒和蛋白質(zhì)污染問(wèn)題。GPC 的典型植物來(lái)源是大豆卵磷脂。

選擇脂質(zhì)時(shí)應(yīng)考慮哪些問(wèn)題？

A. 相變溫度

B、穩(wěn)定性

C、充電

D. 脂質(zhì)混合物

E、膽固醇

F. 來(lái)源

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B、穩(wěn)定性

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