背景

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其嚴(yán)重程度通常從輕度認(rèn)知障礙逐漸發(fā)展到重度癡呆，嚴(yán)重影響患者的日常生活能力和認(rèn)知功能。全球AD患者人數(shù)已達(dá)到5500萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2050年將增長(zhǎng)至1.39億。在中國(guó)，2021年現(xiàn)存的AD及其他癡呆患者人數(shù)已接近1700萬(wàn)。AD生物標(biāo)志物Aβ靶向藥Aducanumab和Lecanemab的FDA獲批標(biāo)志著Aβ靶向治療進(jìn)入新階段，目前仍有多款其他Aβ靶向藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)。這些藥物通過(guò)清除腦內(nèi)Aβ斑塊延緩認(rèn)知衰退，結(jié)合生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)早期精準(zhǔn)診斷。

2024年12月31日，國(guó)家衛(wèi)生健康委等15個(gè)部門聯(lián)合印發(fā)《應(yīng)對(duì)老年期癡呆國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2024—2030年）》，各部門聯(lián)合開(kāi)展老年癡呆篩查與早期干預(yù)，AD檢測(cè)持續(xù)火熱。

Aβ

Aβ即淀粉樣蛋白沉積（amyloid-β），是淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)過(guò)β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶的連續(xù)切割而生成的4kDa片段。Aβ的異常積累是AD的核心病理特征之一，Aβ的沉積不僅引發(fā)神經(jīng)原纖維纏結(jié)、氧化應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失等一系列病理變化，而且這些變化在時(shí)間和空間上與AD的認(rèn)知和功能衰退密切相關(guān).

Aβ的形成與聚集

Aβ（β-淀粉樣蛋白）的形成過(guò)程主要涉及淀粉樣前體蛋白（APP）的兩種酶切途徑：

1. 非淀粉樣途徑（神經(jīng)保護(hù)性）

APP被α-分泌酶（屬于ADAM家族）切割，切割位點(diǎn)位于Aβ序列內(nèi)部（如Aβ16-17之間），阻止Aβ生成。此過(guò)程產(chǎn)生可溶性胞外片段sAPPα和膜結(jié)合的C83片段，后者進(jìn)一步被γ-分泌酶切割為P3肽和APP胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（AICD）。

2. 淀粉樣途徑（病理性）

APP首先被β-分泌酶（BACE1）切割，產(chǎn)生可溶性sAPPβ和膜結(jié)合的C99片段。隨后，γ-分泌酶復(fù)合體（含Presenilin 1/2、Nicastrin、PEN2、APH-1）切割C99的跨膜區(qū)（通常在Aβ40或Aβ42的C端），釋放Aβ40或Aβ42到細(xì)胞。Aβ42因C端多兩個(gè)疏水氨基酸（Ile41、Ala42），更易聚集形成神經(jīng)毒性寡聚體和斑塊。Aβ40雖含量更高，但聚集傾向較低，通常作為次要病理形式。

圖2 Aβ的形成路徑

Aβ（β-淀粉樣蛋白）的聚集形式包括單體、二聚體、寡聚體、原纖維、纖維和淀粉樣斑塊，這些形式通過(guò)動(dòng)態(tài)平衡相互轉(zhuǎn)化，其特性由聚集尺寸、構(gòu)象狀態(tài)及溶解度決定，其中纖維和淀粉樣斑塊為不溶性結(jié)構(gòu)。單體Aβ（如Aβ1-40和Aβ1-42）是聚集的起始單位，可進(jìn)一步形成可溶性的低聚體（如二聚體、三聚體及多聚體），這些寡聚體具有神經(jīng)毒性并參與突觸損傷。隨著聚集進(jìn)程，可溶性寡聚體逐漸轉(zhuǎn)化為原纖維，最終形成不可溶的纖維和細(xì)胞外淀粉樣斑塊，這一過(guò)程受脂質(zhì)相分離等分子機(jī)制調(diào)控。不同Aβ亞型（如N端截?cái)嘧儺愺w）及病理?xiàng)l件（如pH、金屬離子濃度）會(huì)顯著影響其聚集路徑和毒性效應(yīng)。

圖3 Aβ的聚集

AD生物標(biāo)志物

賈建平教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)中國(guó)人群長(zhǎng)達(dá)20年的縱向隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)Aβ異常最早出現(xiàn)，診斷前18年即出現(xiàn)腦脊液Aβ變化，隨后Aβ42/40比值在診斷前14年顯著改變。磷酸化tau（p-tau181）和NFL隨后升高。

Vasilios C. Constantinides研究中指出CSF中Aβ42/Aβ40比值在區(qū)分AD病理與非AD病理方面表現(xiàn)出更高的診斷準(zhǔn)確性。Aβ42/Aβ40比值的AUC（曲線下面積）為0.939，而單一的Aβ42的AUC為0.831。這表明Aβ42/Aβ40比值在區(qū)分AD病理方面具有更高的敏感性和特異性（p < 0.001）。通過(guò)BIOMARKAPD/ABSI標(biāo)準(zhǔn)重新分類患者后，Aβ42/Aβ40比值在區(qū)分AD與非AD病理方面仍然表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性。

Shogyoku Bun研究中使用了全自動(dòng)高靈敏度化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫分析（HISCL）平臺(tái)測(cè)量血漿中的Aβ42/Aβ40比值，血Aβ42/Aβ40比值在識(shí)別淀粉樣蛋白PET陽(yáng)性狀態(tài)方面表現(xiàn)出色，AUC值為0.949，顯示出血漿中的Aβ42/Aβ40高的診斷準(zhǔn)確性。血漿Aβ42/Aβ40比值在檢測(cè)早期淀粉樣蛋白積累方面具有潛力，特別是在“灰色區(qū)域"（即初步淀粉樣病變階段）中，顯示出較高的敏感性和特異性。在與其他潛在的血漿生物標(biāo)志物（如p-tau181、GFAP和NfL）的比較中，Aβ42/Aβ40比值顯示出較高的診斷性能，特別是在整個(gè)患者群體和健康對(duì)照組中。

圖4 不同AD生物標(biāo)志物變化的時(shí)間軌跡

Aβ（β-淀粉樣蛋白）在阿爾茨海默?。ˋD）的診斷中至關(guān)重要。Aβ42/Aβ40比值作為核心生物標(biāo)志物，能早期、準(zhǔn)確地區(qū)分AD患者與健康人群，其高敏感性和特異性為早期診斷提供了有力支持。未來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和標(biāo)準(zhǔn)化，Aβ檢測(cè)有望在普通人群中大規(guī)模應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)AD的早期篩查和干預(yù)，從而改善患者預(yù)后。

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