再取新進(jìn)展！發(fā)現(xiàn)AMPK激酶新底物，增強(qiáng)抗腫瘤能力

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫治療已在患者中表現(xiàn)持久的治療效果，但仍有部分患者無效或耐藥。因此，深入研究PD-1/PD-L1調(diào)控的分子機(jī)制，開發(fā)創(chuàng)新有效的腫瘤免疫聯(lián)合治療方案，是目前腫瘤基礎(chǔ)研究和臨床治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院的張金方課題組在Molecular Cell雜志在線發(fā)表題為：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity的文章，揭示靶向AMPK-UFL1-PD-1信號軸能夠顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果，為臨床患者提供潛在治療策略。

本研究從維持細(xì)胞穩(wěn)定的蛋白質(zhì)類泛素化UFMylation機(jī)制出發(fā)，發(fā)現(xiàn)其E3連接酶UFL1在T細(xì)胞中缺失能夠降低PD-1的穩(wěn)定性，促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的活化及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。在機(jī)制上，AMPK直接磷酸化UFL1的T536位點(diǎn)，減少UFL1與PD-1的相互作用，從而促進(jìn)PD-1的降解。

AMPK-UFL1-PD-1分子機(jī)制圖
（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1016/j.molcel.2024.01.024）

本研究旨在探索T細(xì)胞特異性敲除UFL1對抗腫瘤免疫力的影響及其機(jī)制，首-次確定UFL1是MAPK的底物，通過調(diào)控PD-1的穩(wěn)定性影響T細(xì)胞活化狀態(tài)。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)AMPK-UFL1-PD-1軸作為潛在的免疫治療靶點(diǎn)，為提高現(xiàn)有免疫治療策略療效提供新思路。

AMPK激酶的應(yīng)用

UFMylation是近年來新發(fā)現(xiàn)的泛素化蛋白修飾系統(tǒng)，其上游調(diào)控因子的研究幾乎為零。研究人員發(fā)現(xiàn)UFL1蛋白的T536位點(diǎn)存在保守的AMPK磷酸化序列，因此推斷UFL1可能是AMPK的底物。

AMPK屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，由α催化亞基和β、γ調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成三聚體復(fù)合物。AMPK是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量穩(wěn)定的關(guān)鍵激酶之一，失調(diào)會導(dǎo)致多種疾病。

研究人員將重組GST-UFL1蛋白與具有激酶活性的AMPK（購自SignalChem，貨號：P55-10H）共同孵育，進(jìn)行體外激酶實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，AMPK直接磷酸化UFL1，并將Thr536突變?yōu)門536A。磷酸化的T536-UFL1特異性抗體（pT536-UFL1）不能檢測到UFL1-T536A突變體。在Jurkat細(xì)胞中能檢測到UFL1中T536位點(diǎn)的內(nèi)源性磷酸化。結(jié)果表明UFL1是AMPK的底物，AMPK激酶磷酸化其T536位點(diǎn)。

AMPK在T536位點(diǎn)磷酸化UFL1，減少UFL1與PD-1的相互作用

（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1016/j.molcel.2024.01.024）

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）AMPK激酶特色產(chǎn)品

作為全-球激酶蛋白重要供應(yīng)商，SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）擁有超過20年酶蛋白開發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。提供多種高活性、高純度AMPK激酶，助力疾病分子機(jī)制研究和藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。

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【參考文獻(xiàn)】

He et al., UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity. 2024, Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2024.01.024