【靶點(diǎn)Talk】免疫檢查點(diǎn)爭奪戰(zhàn)：TIGIT能否超越PD-1？

曾經(jīng)的TIGIT靶點(diǎn)頂著“下一個(gè)PD-1”的名號(hào)橫空出世，三年的“征程”中TIGIT走過一次又一次的失敗，然而面對(duì)質(zhì)疑和壓力仍有一批公司選擇前行。今天給大家分享TIGIT靶點(diǎn)的相關(guān)內(nèi)容。

TIGIT的“簡歷”

TIGIT（免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體）是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）/粘連蛋白（Nectin）家族的成員之一，在活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)，與抗原呈遞細(xì)胞（APC）、實(shí)體瘤及血液腫瘤中的CD155結(jié)合。TIGIT及其配體CD155有望成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)或預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物。

TIGIT配體包括CD155（PVR）、CD112和CD113，這些配體也為其他受體CD226、CD112R和CD96共有。

TIGIT在腫瘤微環(huán)境中具有多種抑制機(jī)制，發(fā)揮抑制固有免疫和適應(yīng)性免疫的功能。

第-一種，TIGIT與CD155結(jié)合，直接抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能。

第二種，TIGIT與樹突狀細(xì)胞（DC）上的 CD155結(jié)合，增加免疫抑制細(xì)胞分子IL-10的分泌，減少促炎細(xì)胞因子IL-12的分泌，抑制T細(xì)胞功能。

第三種，TIGIT以比CD226更高的親和力結(jié)合CD155或破壞CD226的同源二聚體，阻礙CD226介導(dǎo)的T細(xì)胞激活。

第四種，TIGIT作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），增強(qiáng)免疫抑制功能。

第五種，來自腸道的一種細(xì)菌分泌Fap2蛋白，與TIGIT結(jié)合后會(huì)引發(fā)抑制性信號(hào)。

靶向TIGIT變得越來越重要，國內(nèi)外已有多家生物制藥公司致力于開發(fā)抗TIGIT的單抗或雙抗。

研究進(jìn)展

根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全-球共有160個(gè)TIGIT相關(guān)項(xiàng)目正在推進(jìn)中，大部分處于藥物發(fā)現(xiàn)階段，有100個(gè)，臨床前27個(gè)，臨床研究階段30個(gè)。

圖片來源：藥融云全-球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

多種用于癌癥治療的抗TIGIT藥物正處于臨床開發(fā)階段。進(jìn)展較快的是替瑞利尤單抗（Tiragolumab）、歐司珀利單抗（Ociperlimab）和多伐那利單抗（Domvanalimab），已進(jìn)入臨床III期階段。

替瑞利尤單抗（Tiragolumab）是一種全人源化IgG1單克隆抗體，結(jié)合TIGIT，阻斷其與CD155的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

在PD-1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的II期研究中，與PD-L1單抗阿替利珠單藥治療相比，替瑞利尤單抗和阿替利珠單抗聯(lián)合治療的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）具有顯著的臨床獲益。

吉利德正在一系列III期研究中評(píng)估TIGIT單抗多伐那利單抗（Domvanalimab）在非小細(xì)胞肺癌中的療效。

國產(chǎn)項(xiàng)目中，進(jìn)展最-快的是百濟(jì)神州的歐司珀利單抗（Ociperlimab），目前正處于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)中。

國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、華博生物等在內(nèi)的11家企業(yè)參與TIGIT靶點(diǎn)的研發(fā)，涉及在研項(xiàng)目35個(gè)。

國內(nèi)TIGIT靶點(diǎn)研發(fā)企業(yè)

圖片來源：藥融云全-球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

TIGIT作為一種新的免疫治療靶點(diǎn)被寄予厚望，未來是否能成為下一個(gè)PD-1？國內(nèi)外哪家企業(yè)能率-先拿下TIGIT抗體？讓我們拭目以待。